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  本专利针对传统止血与消毒功能分离的痛点，创新性提出将止血生物酶（如降纤酶）与杀菌消毒剂（碘伏/中药提取物）复合，并添加蛋白保护剂（精氨酸等）以维持稳定性，实现止血与消毒协同作用。通过实验验证其快速止血、高效杀菌及长期稳定性，适用于外科创面处理。

  本发明涉及一种消毒剂及其制备方法，更具体地涉及一种止血消毒剂及其制备方 法。

  随着全球性气候变暖和环境污染的恶化，各种微生物特别是致病性微生物的种类 和繁衍速度均在一直上升，由此引发的人体和动物各种疾病的发病率也随之迅速攀升，所 以消毒剂的使用显得很重要。消毒剂主要使用在于两大方面其一是对空气环境、设备设 施、服装器具等物体表面的消毒；其二是医疗方面对皮肤、粘膜、伤口和创面等生物体表面 的消毒。消毒剂的使用应根据不同的消毒对象选不一样的类型与浓度。在医疗方面，目前 医院最常用消毒剂有红汞、紫药水、75%乙醇、碘伏、碘町、洗必泰等，对于外科手术创面或 创伤伤口的处理主要是先用大量的灭菌生理盐水冲洗，然后用碘伏等消毒剂擦拭，最后包 扎或缝合伤口止血和防止污染。中药不但可以治疗疾病，许多中药在体外还具有比较强的抗菌抗病毒作用，具有广 泛的使用价值，但是中药消毒剂的研究却很少，而将消毒剂(特别是中药消毒剂)与止血生 物酶结合，制备出一种在消毒的同时即可止血的消毒剂目前还没见有报道。

  针对现存技术存在的不足，本发明提供了一种止血消毒剂，通过将消毒剂与止血 生物酶结合，在消毒的同时达到止血作用，可广泛地用于外科手术创面或创伤伤口的消毒 和止血。本发明还提供了该止血消毒剂的制备方法。本发明将适当浓度的消毒剂与止血生物酶结合，提供了一种低毒副作用且有止血 功能的消毒剂。在本发明中，根据详细情况加入适量的蛋白保护剂。现存技术中的消毒剂大多数 通过菌体蛋白变性达到杀菌效果，如果简单地将两者结合，消毒剂会破坏止血生物酶的酶 活，降低或者失去止血效果。未解决这个问题，本发明加入了适量的蛋白保护剂，确保酶 类不失活，起到止血效果。当止血生物酶浓度为0. lu/ml时，达到止血效果所需的时间比较久，而当止血生物 酶浓度超过50u/ml时，尽管体外止血效果很好，但是高浓度的类凝血酶被组织吸收后会干 扰血液的凝固与溶解系统的平衡，同时造成使用成本提高。因此，根据止血时间长短、创面 大小、出血量多少以及生产所带来的成本等方面考虑，优选止血生物酶的浓度为0. 1 50u/ml，更优 选 120u/ml。本发明所述的消毒剂可以为化学消毒剂，也可以为中药消毒剂。所述中药消毒剂 为具有抗菌消炎作用的植物提取物或其主要活性成分。本发明中所采用的消毒剂浓度因消毒剂的种类不同而不同，本领域技术人能 根据所采用的具体消毒剂而确定能够达到杀菌消毒效果的消毒剂浓度。因此，本发明中，所述适当浓度的消毒剂就是指能够达到杀菌消毒效果的消毒剂浓度。S卩，在所述止血消毒剂的溶液中，包含浓度为0. 1 50u/ml的止血生物酶和具有 能够达到杀菌消毒效果浓度的消毒剂。所述止血消毒剂的溶液优选水溶液。例如，化学消毒剂的浓度范围可以为0.01% (w/v或者ν/ν或者w/w)，中药 消毒剂的浓度可以为10μ g/ml 500mg/ml。例如，所述化学消毒剂应作用快速、有效且对皮肤、粘膜无毒无刺激作用，例如，可 以为苯扎溴铵(新洁尔灭)、洗必泰、碘伏等，但不限于此。考虑到本消毒剂主要用于皮肤 黏膜，特别是创面，故此处优选刺激性小的碘伏，碘伏浓度可以为0. 05% 1. 0% (w/v或者 ν/ν 或者 w/w) O在本发明中，中药消毒剂即是指具有抗菌消炎作用的植物提取物或其主要活性 成分，其应具有消炎、灭菌作用的提取物且对皮肤、粘膜无毒无刺激作用，例如，可以为鱼 腥草素钠、鱼腥草提取液、新鲜大蒜提取物、金银花提取物、马齿苋提取物等，但不限于此。 考虑到杀菌效果、有效成分的测定方法以及成本问题，优选鱼腥草素钠，浓度可以为50400 μ g/ml。在本发明中，中药消毒剂中的鱼腥草素钠微溶于水，为了增加溶解度，配制时加 入少量的助溶剂，例如甘油、tween-80等，例如在每100毫升水溶液中可加入0. 2_5ml的甘 油。所述止血生物酶为在体外具有止血功能的酶类，可以为凝血酶、类凝血酶或其它 酶类。类凝血酶可包括降纤酶、巴曲酶、立止血等，但不限于此。降纤酶的止血时间短，效果 较其它酶类好，考虑到制备的便利性和成本问题，这里优选降纤酶，浓度可以为0. 1 50u/ ml，优选降纤酶浓度为.1 20u/ml。本发明中，消毒剂中的酶类可为冻干产品或溶液，但是为了保持酶的生物活性以 及运输和贮存的便利性，最好是冻干品，临用时配制。冻干粉状或水溶液止血生物酶制剂中一般都含有一定量的蛋白保护剂。例如，在 类凝血酶溶液中，通常包含0. 1 50mg/ml的蛋白保护剂；对于类凝血酶冻干产品，冻干 前的溶液中通常包含0. 1 50mg/ml的蛋白保护剂，类凝血酶和蛋白保护剂的比例优选为 lOu/mg。因此，根据消毒剂对酶活影响大小，本发明中可以适当加入一定量的蛋白保护剂， 蛋白保护剂在本发明的止血消毒剂溶液中的浓度范围优选为1 100mg/ml。此处所述蛋白 保护剂为脑蛋白、精氨酸、赖氨酸、蔗糖、甘露醇等，但不限于此。加入精氨酸，酶活基本上不 降低，从成本上考虑比较适合，所以保护剂优选精氨酸，其优选浓度为5 15mg/ml，最优选 10mg/mlo凝血酶是机体凝血系统中的天然成分，是一种生成于损伤处血管内皮细胞的多功 能蛋白酶，它是参与凝血过程中各个环节反应中的关键酶，成品为白色无定形粉末，溶于 水，不溶于有机溶剂。类凝血酶大多数由蛇毒提取而来，蛇毒类凝血酶是一种具有精氨酸酯酶和酰胺酶 活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功能与人类凝血酶相似， 故称“类凝血酶”。蛇毒类凝血酶与凝血酶具有相似的药理作用，即他们都具有精氨酸酯酶 活性直接水解纤维蛋白原α链或β链，释放血纤肽A或血纤肽B，并聚合成纤维蛋白多聚 体，促进血管破损处的血小板聚集，加速血小板止血栓的形成，起到止血作用。不同之处在 于，类凝血酶的凝血活性不受肝素、抗凝血酶III、水蛭素、大豆胰蛋白酶等抑制剂抑制。

  根据本发明的另一方面，本发明提供了所述止血消毒剂的制备方法，该制备方法 包括下述步骤配制止血消毒剂的溶液，其中，包含0. 1 50u/ml的止血生物酶、具有能够 达到杀菌消毒效果浓度的消毒剂、以及浓度为1 100mg/ml的蛋白保护剂。该制剂最好临 用时配制，即将单独放置的止血生物酶和消毒剂相互混合，制成止血消毒剂；如果止血生物 酶和消毒剂均为固体，则可预先按比例混合在一起，用前加水溶解即成。由于止血生物酶产 品中通常已包含一定量的蛋白保护剂，因此，根据消毒剂对酶活影响大小，本发明可以选择 不加入蛋白保护剂，也可适当加入一定量的蛋白保护剂。为了更好地理解本发明的本质，下面通过对本发明中较佳实施方式的描述，详细 说明但不限制本发明。

  具体实施例方式本发明所用试验材料，如无特别说明，均为市售产品。降纤酶为赛生药业生产上市 的制剂或者其它厂家生产的市售产品。Ih血消毒剂的制备在下列实施例中使用的降纤酶本身含有lmg/10U的精氨酸保护剂。实施例1鱼腥草素钠5mg、甘油0. 5ml，加水90ml溶解为A剂；降纤酶100单位(本 身含IOmg精氨酸)和精氨酸990mg为B剂。临用前将A、B混合，加水定容至IOOml混勻， 即为含降纤酶lu/ml、鱼腥草素钠50μ g/ml的消毒溶液。实施例2鱼腥草素钠10mg、甘油1ml，加水90ml溶解为A剂；降纤酶5000单位(本 身含500mg精氨酸)和精氨酸500mg为B剂。临用前将A、B混合，加水定容至IOOml混勻， 即为含降纤酶50u/ml、鱼腥草素钠100 μ g/ml的消毒溶液。实施例3鱼腥草素钠15mg、甘油1. 5ml，加水90ml溶解为A剂；降纤酶2000单位 (本身含200mg精氨酸)和精氨酸SOOmg为B剂。临用前将A、B混合，加水定容至IOOml混 勻，即为含降纤酶20u/ml、鱼腥草素钠150 μ g/ml的消毒溶液。实施例4临用前分别取鱼腥草素钠15mg，甘油2ml以及降纤酶2000单位(本身含 200mg精氨酸)和精氨酸800mg，加水定容至IOOml混勻。配制成含降纤酶20u/ml、鱼腥草 素钠150 μ g/ml的消毒溶液。实施例5鱼腥草素钠40mg、甘油4ml，加水90ml溶解为A剂；降纤酶100单位(本 身含精氨酸IOmg)和精氨酸990mg为B剂。临用前将A、B混合，加水定容至IOOml混勻。 制成含降纤酶lu/ml、鱼腥草素钠400 μ g/ml的消毒溶液。实施例6鱼腥草素钠40mg，甘油4ml，加水90ml溶解为A剂；加入降纤酶5000单位 (本身含500mg精氨酸)和精氨酸500mg为B剂。临用前将A、B混合，加水，定容至IOOml 混勻。配制成含降纤酶50u/ml、鱼腥草素钠400 μ g/ml的消毒溶液。实施例7鱼腥草5Kg，洗净，脱水干燥，粉碎；按照固液比为115加入水，90°C水 浴浸提3h，过滤；滤液中加入乙酸乙酯80°C萃取2h ；用95%乙醇除去多糖，过滤；滤液真空 浓缩干燥。取干燥提取物lOOmg，加入降纤酶5000单位(本身含精氨酸500mg)和精氨酸 500mg，加水定容至100ml混勻。配制成含降纤酶50u/ml、鱼腥草提取物lmg/ml的消毒剂溶 液。实施例8鱼腥草5Kg，洗净，脱水干燥，粉碎；按照固液比为120加入水，90°C水浴浸提3h，过滤；滤液中加入乙酸乙酯80°C萃取2h ；用95%乙醇除去多糖，过滤；滤液线mg干燥提取物，加入降纤酶100单位(本身含精氨酸IOmg)和精氨酸 990mg，加水定容至IOOml混勻。配制成含降纤酶lu/ml、鱼腥草提取物5mg/ml的消毒剂溶 液。实施例9鱼腥草5Kg，洗净，脱水干燥，粉碎；按照固液比为120加入水，90°C水 浴浸提2h，过滤；滤液中加入乙酸乙酯，80°C萃取2h，用95%乙醇除去多糖，过滤；滤液线g干燥提取物，加入降纤酶2000单位(本身含精氨酸200mg)和精氨酸800mg 混勻，加水定容至IOOml混勻。配制成含降纤酶20u/ml、鱼腥草提取物50mg/ml的消毒剂溶液。实施例10新鲜马齿苋Ikg洗净，加水IOOOml急火煎开后，再用文火煎煮lOmin， 过滤，得滤出液约800ml。将滤出液浓缩至50ml左右，加入降纤酶1000u(本身含精氨酸 IOOmg)和精氨酸400mg，加水定容至IOOml混勻。配制成含降纤酶10u/ml的马齿苋消毒溶液。实施例11称取干燥的金银花粉末lKg，加水煎煮3次，合并煎煮液；过滤，滤液冷 藏过夜；3500r/min离心25min ；取上清液于60°C减压浓缩，向浓缩液中加入适量水，磁力搅 拌30min，冰箱过夜；过滤除去不溶性杂质；滤液调pH值至5 7.；上大孔树脂吸附柱。收 集洗脱液，浓缩至50ml左右，加入降纤酶IOOOu (本身含精氨酸IOOmg)和精氨酸400mg，加 水定容至IOOml混勻。配制成含降纤酶lOu/ml的金银花消毒剂溶液。实施例12降纤酶2000u(内含精氨酸200mg)和精氨酸800mg，用0. 05% 1. O% 的新洁尔灭溶液定容至IOOml混勻，配制成含降纤酶20u/ml的新洁尔灭消毒溶液。也可将 其单独包装，临用前配制。止血消毒剂的消毒效果实施例13取实施例3制备的样品进行消毒效果评价，具体如下1、菌悬液和菌片的制备取金黄色葡萄球菌(ATCC6538)、铜绿假单胞菌(ATCC 15442)、白色念珠菌 (ATCC10231) 18 24h新鲜斜面培养物，用含有10g/L蛋白胨的0. 03mol/LPBS洗下并 稀释至所需浓度，混勻，制成菌悬液。取20 μ 1上述菌悬液染于无菌的脱脂白平纹布片 (IOmmXlOmm)上，制成菌片。2、中和剂选择试验用金黄色葡萄球菌和白色念珠菌按照载体定量杀菌程序试验。试验进行6组平行 测试。结果判定按《消毒技术规范》规定的标准执行，试验重复3次。结果如下表1中和剂鉴定试验结果 中和剂选择试验结果证明，用含10g/L卵磷脂+10g/L吐温80的PBS溶液作为中 和剂符合规定的标准。3、载体定量杀菌试验配制不同浓度的消毒剂，按照1片菌片5ml消毒剂的用量分装于平皿中，置 20士2°C水浴中至恒温。分别加入试验菌片，作用规定时间，将菌片移入装有5ml中和剂的 试管中，中和作用lOmin，振打洗脱菌片上的细菌，混勻。取上述液体或其稀释液0. 5ml接种 于平皿，并倾注各菌所需的琼脂培养基，按各菌培养条件进行培养，做活菌记数，计算杀灭 率。试验重复3次取平均值。结果见表2。表2消毒剂对细菌的杀灭效果 4、稳定性试验结果将包装好的消毒剂，置54°C恒温箱内14d后，取储存前后的消毒剂进行杀菌试验，用110mg/L的消毒剂作用5min，对布片上白色念珠菌的杀灭率由储存前98. 93%下降到 98. 87%以上。与储存前相比，其杀菌效果无明显差异，说明其性能稳定，符合技术规范要 求。采用由上述实施例1 12制备得到的止血消毒剂，按照实施例13的方法进行消 毒效果试验，结果表明均具有较佳的杀菌效果。Ih血消毒剂的Ih血效果实施例14取实施例3制备的样品进行止血效果评价，具体如下预试验选用体重为1. 5士0. 25Kg的雌性新西兰大白兔，参考文献的方法制作兔 肝创伤出血模型，采用1. 5%戊巴比妥钠，剂量为30mg/kg静脉给药进行麻醉。麻醉成功后， 逐层开腹，暴露肝脏，在距肝脏左叶下缘上2cm处切除部分肝组织，造成Icm2出血创面，应 用止血消毒剂和纱布进行止血，观察并记录止血时间和出血量等。确定止血效果后，预试验 结束，逐层缝合伤口。试验设计与分组选取24只新西兰大白兔，随机分为4组，每组6只。观察指标1)出血时间分别在同样大小的出血创面上喷洒不同浓度的止血消毒剂5ml，加盖 纱布，用50g砝码在纱布上加压。每隔30s观察1次出血情况至出血停止，记录出血时间。2)出血量以精密电子天平预先称重纱布和空称量瓶，止血后将其放入称量瓶密封 称重，计算出血量。

  血液比重(1.050g/ml)试验结果表3结果表明，在出血创面上喷洒不同浓度的止血消毒剂降纤酶，其止 血时间和出血量均与对照组有显着差异，并且随着降纤酶浓度呈量效关系。20u/ml组既然 已经具有非常明显的止血效果，从安全性、实用性与经济性上考虑，优选20u/ml的降纤酶 浓度较为合适。表3不同浓度消毒剂的止血时间和出血量

  8恒温箱内3个月，测定鱼腥草素钠的含量和降纤酶的活性。测定结果表明，鱼腥草素钠含量 为加速试验前的98. 3%，降纤酶的活性为加速试验前的97. 7%，均无明显变化。采用上述实施例制备得到的止血消毒剂，按照实施例15的方法进行稳定性加速 试验，结果表明本发明的止血消毒剂是稳定的。以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员能够准确的通过本 发明作出多种改变或组合，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

  一种止血消毒剂，其特征在于，在所述止血消毒剂溶液中，包含具有局部快速止血作用的止血生物酶、具有能达到杀菌消毒效果的浓度的消毒剂、以及蛋白保护剂。

  2.根据权利要求1所述的止血消毒剂，其特征在于，所述消毒剂成分为化学消毒剂，所 述化学消毒剂的浓度为0. 01% 1%。

  3.根据权利要求1所述的止血消毒剂，其特征在于，所述消毒剂成分为中药消毒剂，所 述中药消毒剂的浓度为10μ g/ml 500mg/ml。

  4.根据权利要求1所述的止血消毒剂，其特征在于，所述止血生物酶为选自类凝血酶 和凝血酶的一种或多种。

  5.根据权利要求1或2所述的止血消毒剂，其特征在于，所述化学消毒剂为选自苯扎溴 铵、洗必泰、碘伏的一种或多种。

  6.根据权利要求1、2、5之一所述的止血消毒剂，其特征在于，所述化学消毒剂为碘伏。

  7.根据权利要求1或3所述的止血消毒剂，其特征在于，所述中药消毒剂选自鱼腥草素 钠、鱼腥草提取物、新鲜大蒜提取物、金银花提取物、以及马齿苋提取物的一种或多种。

  8.根据权利要求1或7所述的止血消毒剂，其特征在于，所述中药消毒剂为鱼腥草素 钠、鱼腥草提取物或者金银花提取物。

  9.根据权利要求1或4所述的止血消毒剂，其特征在于，所述的类凝血酶为选自降纤 酶、巴曲酶、立止血的至少一种。

  10.根据权利要求1、4、9之一所述的止血消毒剂，其特征在于，所述的类凝血酶为降纤酶。

  11.根据权利要求1所述的止血消毒剂，其特征在于，所述蛋白保护剂为选自脑蛋白、 精氨酸、赖氨酸、蔗糖、以及甘露醇的一种或多种。

  12.—种制备权利要求1 11所述的止血消毒剂的方法，其特征在于，所述制备方法 包括下述步骤配制所述止血消毒剂溶液，其中，包含0. 1 50u/ml的止血生物酶、0. 01 的消毒剂、以及1 100mg/ml的蛋白保护剂。

  本发明提供了一种止血消毒剂，在止血消毒剂的溶液中，包含浓度为0.1～50u/ml的止血生物酶、具有能达到杀菌消毒效果的浓度的消毒剂、以及浓度为1～100mg/ml的蛋白保护剂。该止血消毒剂更适用于外科手术中皮肤、粘膜、或组织的创面清洗消毒以及外伤伤口的止血和消毒。本发明还提供了该止血消毒剂的制备方法，所述制备方法包括下述步骤配制止血消毒剂的溶液，其中，包含0.1～50u/ml的止血生物酶、具有能达到杀菌消毒效果的浓度的消毒剂、以及浓度为1～100mg/ml的蛋白保护剂。

  发明者喻赞伟, 孔双泉, 栾美丽, 温东焱, 马骉 申请人:北京赛生药业有限公司

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